Терапия

ТЕРАПИЯ

Несмотря на то, что к настоящему времени не разработано препарата, который мог бы остановить прогрессирование заболевания или его замедлить, современные методы лечения позволяют добиться поддержания двигательной активности. К основным направлениям терапии можно отнести лекарственную терапию, которая должна применяться в комплексе с физическими упражнениями, а также хирургические методы лечения.

Терапия лекарственными препаратами

Еще недавно использовалась тактика, когда лечение БП начинали только тогда, когда симптоматика начинала ограничивать повседневную активность пациента. Сейчас во всем мире используется другой, обоснованный в исследованиях, подход – начинать лечить паркинсонизм сразу же после постановки диагноза. При БП для коррекции двигательных проявлений используются 6 групп препаратов (препараты леводопы, агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО-В, ингибиторы КОМТ, амантадины и холинолитики). Они нормализуют те биохимические сдвиги, которые возникают в мозге при БП: в первую очередь, восстанавливают дефицит дофамина. Невролог выбирает стартовый препарат в зависимости от многих факторов: возраста, выраженности симптоматики, когнитивных функций и др. В качестве начального препарата у более молодых пациентов чаще выступают агонисты дофаминовых рецепторов или ингибиторов МАО. У пациентов старше 70 лет чаще лечение начинают с препаратов леводопы. По мере прогрессирования заболевания корректируется и схема лечения. Меняются дозы, добавляются новые группы лекарственных средств, используются другие режимы приема, отменяются ненужные в данный момент препараты. Любое изменение лечения должен производить только врач после консультации. Самолечение недопустимо поскольку может привести к ухудшению состояния и побочным эффектам. Также недопустима и самостоятельная отмена лечения. Резкое прерывание терапии может стать причиной развития акинетического криза – резкого нарастания проявлений паркинсонизма с развитием обездвиженности. Для контроля терапии требуются регулярные визиты к неврологу – при стабильном состоянии не реже 1 раза в 6 месяцев. В период подбора дозы необходимо показываться врачу чаще, чтобы специалист мог оценить переносимость лечения и эффективность назначенной дозы или комбинации препаратов. Нельзя выделить какой-то препарат как идеальный. Все используемые группы обладают своими преимуществами и недостатками в виде нежелательных явлений.

Леводопа

Леводопа по праву считается «золотым стандартом» лечения БП. Это самый эффективный препарат с наилучшей переносимостью, позволивший увеличить продолжительность жизни пациентов с этим заболеванием. Леводопа в клетках головного мозга превращается в дофамин, который стимулирует дофаминовые рецепторы. Если использовать препарат с чистой леводопой, то значительная ее часть разрушается в тканях организма под действием фермента ДОФА-декарбоксилазы и не достигает мозга. Чтобы добиться большего попадания леводопы в головной мозг, стали использовать блокатор этого фермента. Существуют два таких блокатора – карбидопа и бенсеразид. Все современные препараты леводопы уже содержат ингибитор ДОФА-декарбоксилазы (леводопа-карбидопа или леводопа-бенсеразид). Основной недостаток препаратов леводопы – это развитие с течением времени двигательных осложнений. В чем это проявляется? Если в начале лечения мы наблюдаем очень ровный ответ на препарат леводопы (т.е. состояние пациента на фоне лечения улучшается и оно стабильно в течение суток), то по мере прогрессирования заболевания появляются флуктуации. Флуктуации представляют собой колебания двигательного состояния в зависимости от концентрации препарата в крови. Самым первым признаком появления флуктуаций является эффект «истощения дозы леводопы», когда снижается длительность эффекта и пациент отмечает ухудшение состояния перед приемом очередной дозы. Другим осложнением леводопа-терапии могут быть дискинезии. Они выражаются в появлении непроизвольных движений – чаще всего избыточных размашистых движений в теле и конечностях в момент максимального действия препарата, или появления дистоний с болезненным сведением мышц в момент наихудшего периода действия. Появление флуктуаций и дискинезий требуют изменения схемы терапии.
Лечение леводопой начинают с самых малых доз, постепенно повышая их до минимально-эффективной суточной дозы. На ранних этапах рекомендовано принимать леводопу 3 раза в сутки. Прием препарата должен быть разнесен во времени с приемом пищи: не менее чем за 30 минут до еды и не ранее чем через 1 час после еды. Усвоение леводопы резко снижается при одновременном употреблении белковых продуктов. При необходимости к схеме лечения могут добавляться другие формы леводопы: пролонгированная форма и/или быстродейтсвующая растворимая форма.

Агонисты дофаминовых рецепторов

Агонисты дофаминовых рецепторов представлены широкой линейкой препаратов (пирибедил, прамипексол, ропинирол, ротиготин). Механизм их действия связан со стимуляцией дофаминовых рецепторов. Таким образом они воспроизводят эффект дофамина. Агонисты дофаминовых рецепторов могут назначаться в качестве первого препарата у пациентов моложе 70 лет. Они уменьшают выраженность двигателных симптомов и позволяют отсрочить на несколько лет начало леводопа-терапии. На развернутых стадиях заболевания агонисты могут добавляться к препаратам леводопы для коррекции флуктуаций. Всегда назначается только один препарат из этой группы. Введение агониста дофаминовых рецепторов проводят методом титрации – постепенного наращивания дозы – для того, чтобы минимизировать риск появления побочных эффектов. Наиболее частыми нежелательными явлениями при приеме этой группы препаратов являются тошнота, снижение артериального давления, галлюцинации, повышенная дневная сонливость, отеки ног, нарушения импульсного контроля (переедание, гиперсексуальность, патологический шопинг, игромания).

Ингибиторы МАО-В

Механизм действия ингибиторов МАО-В связан с блокированием фермента моноаминооксидазы, который разрушает дофамин. Ингибиторы МАО-В (разагилин) могут применяться в качестве первого препарата у относительно молодых пациентов в случае минимальных симптомов, поскольку собственный противопаркинсонический эффект у ингибиторов МАО – не выраженный. При появлении флуктуаций ингибиторы МАО-В могут включаться в схему лечения и добавляться к леводопе. Ингибиторы МАО-В обладают лучшей переносимостью по сравнению с группой агонистов дофаминовых рецепторов. Нечастые нежелательные явления включают развитие галлюцинаций, нарушений сна, тошноты.

Амантадины

Амантадины стимулируют синтез дофамина и выброс его из окончаний нейронов и уменьшают его обратный захват, а также стимулируют специальный тип рецепторов – NMDA-рецепторы. Амантадины (амантадина сульфат, амантадина хлорид) редко используются в монотерапии. Чаще их добавляют к другим группам препаратов как на начальных, так и на развернутых стадиях заболевания. Важным преимуществом амантадинов является их способность уменьшать дискинезии, которые появляются на фоне леводопа-терапии. В случае декомпенсации БП может быть эффективным внутривенное капельное введение инфузионного раствора амантадина сульфата (с последующим обязательным переводом на таблетированный препарат). Среди возможных побочных явлений надо отметить отечность голеней, «мраморную окраску кожи» конечностей, нарушение сна, зрительные галлюцинации, тошноту.

Ингибиторы КОМТ

Механизм действия ингибиторов КОМТ связана с блокированием фермента КОМТ (катехол-О-метил-трансферазы), который разрушает дофамин. Ингибиторы КОМТ применяются только в сочетании с препаратами леводопы для коррекции моторных флуктуаций. Ингибитор КОМТ энтакапон входит в состав трехкомпонентного препарата – леводопа-карбидопа-энтакапон. Нежелательные явления при приеме этой группы препаратов могут быть представлены тошнотой, зрительными галлюцинациями, изменением цвета мочи, снижением давления.

Антихолинергические препараты

Антихолинергические препараты (тригексифенидил, биперидена гидрохлорид) используются в настоящее время только у относительно молодых пациентов для коррекции выраженного дрожания и только в том случае, если другие противопаркинсонические препараты не позволяют уменьшить тремор. За счет блокады холино-рецепторов в головном мозге и периферических тканях тела эта группа препаратов вызывает большое количество нежелательных явлений, особенно у пожилых пациентов: в первую очередь, ухудшение когнитивных функций и развитие галлюцинаций со спутанностью сознания. Частыми побочными эффектами являются запоры, сухость во рту, задержка мочеиспускания, повышение внутриглазного давления.

Терапия инвазивными методами

Стимуляция глубинных структур мозга

Глубокая стимуляция мозга (DBS, deep brain stimulation) – это нейрохирургический метод лечения БП. Смысл методики заключается в электрической стимуляции определенных точек-мишеней в головном мозге. При БП выбор места стимуляции обычно строится между тремя возможными структурами: субталамическое ядро, Vim-ядро таламуса или внутренний сегмент бледного шара. Основными показаниями для проведения данного типа операции являются тремор, резистентный к терапии, или выраженные моторные осложнения (моторные флуктуации и дискинезии).
DBS подразумевает постановку тонких электродов в выбранные зоны стереотаксическим способом. Стереотаксис – комплекс приёмов и расчётов, позволяющий по внешнечерепным и внутримозговым ориентирам с большой точностью вводить тонкий инструмент в глубокие структуры головного мозга. Для безошибочного попадания в нужную область используются методы нейровизуализации (компьютерая и магнитно-резонансная томография), а также регистрация электрической активности выбранного участка, которая проводится непосредственно в процессе введения электрода. Далее от конца электрода подкожно пропускают провод, который соединяет его со стимулятором. Последний подшивается также подкожно, в подключичной области. Нейростимулятор представляет собой генератор электрических сигналов, которые по проводу передаются на электрод, а затем на нужную зону головного мозга. Операция длится несколько часов, пациент при этом находится в сознании. Это необходимо, чтобы прямо в операционной по оценке симптомов быть уверенным в точном попадании в выбранную область и оценить эффективность метода. Для того, чтобы лучше контролировать симптомы, необходимо запрограммировать режим нейростимуляции. Параметры можно менять с помощью специального устройства – программатора, для чего его нужно поднести к подключичной области и выставить настройки. Чтобы добиться идеальных для конкретного пациента показателей электрической стимуляции, после операции требуется несколько визитов в нейрохирургический центр к квалифицированному неврологу. Подбор программы стимуляции может занять несколько недель. DBS при правильном проведении позволяет значимо уменьшить тремор, редуцировать дискинезии и сократить время «выключения» в течение суток. Надо понимать, что подобная операция не излечивает заболевание и не останавливает его прогрессирования. Несмотря на то, что происходит улучшение симптомов, пациент продолжает нуждаться в противопаркинсонической терапии, хотя дозы препаратов на фоне нейростимуляции получается уменьшить. DBS имеет очень большое количество противопоказаний, в первую очередь по возрасту. Пациентам старше 70 лет такие операции не проводят. Не показано проведение DBS пациентам с когнитивными нарушениями, с депрессией, с очаговым поражением головного мозга, с тяжелыми заболеваниями внутренних органов, с нарушениями свертывающей системы крови и др. Чтобы оценить возможность операции, необходима сначала консультация невролога-паркинсонолога, а затем невролога непосредственно из нейрохирургического центра. Как и любое вмешательство на головном мозге, DBS сопряжено с риском осложнений, которые могут быть связаны как с проникновением в головной мозг, так и с нейростимуляцией структур мозга. Выполнение операции опытной профессиональной бригадой в специализированном нейрохирургическом центре и квалифицированное послеоперационное ведение позволяют минимизировать риск нежелательных явлений.

Инфузия геля леводопы-карбидопы в кишечник (ЛКИГ-терапия)

Для пациентов с развернутыми стадиями БП и невозможностью контролировать моторные флуктуации и дискинезии с помощью лекарственных таблетированных препаратов следует рассмотреть возможность постоянного введения в кишечник геля леводопы.
С 1991 года стала изучаться новая форма леводопы – «леводопа-карбидопа интестинальный гель» (ЛКИГ). Слово «интестинальный» означает кишечный и подразумевает введение геля леводопы непосредственно в верхний отдел тонкого кишечника, т.е. в то единственное место в желудочно-кишечном тракте, в котором происходит всасывание леводопы. Для этого под местной анестезией проводится оперативное вмешательство с формированием гастростомы. Гастростома представляет собой искусственно созданное отверстие в передней брюшной стенке и желудке. Через это соустье устанавливается трубка, которая проходит транзитом через желудок в верхний отдел тонкого кишечника и имеет отверстие на конце. Внешний конец трубки соединен с помпой – т.е. переносным механизмом, в который вставлена кассета с гелем, и который в постоянном режиме подает гель через трубку в кишечник. Возможен 16- или 24-часовой режим подачи препарата. Если пациент рассматривается в качестве кандидата для лечения ЛКИГ, то до операции в стационаре проводится тестовый этап – постановка временного зонда в кишечник через нос (назоеюнальный зонд). Введение геля в конец зонда, выходящий через носовые отверстия, позволяет оценить эффективность препарата и его переносимость.
Надо отметить два важных преимущества введения леводопы через помпу в кишечник по сравнению с таблетками. Первое преимущество – это попадание леводопы сразу к месту всасывания минуя желудок. У пациента с БП обычная таблетка после попадания в желудок может задерживаться там на несколько часов, что связано с замедлением моторики желудка. Такая задержка препарата в желудке ведет к задержке ожидаемого всасывания в кишечнике и, как следствие, к замедлению наступления эффекта. Второе преимущество связано с постоянной скоростью введения геля, что обеспечивает стабильную концентрацию леводопы в кишечнике и непрерывное всасывание. В результате устраняются колебания концентрации леводопы в крови, которые неизбежны при приеме таблетированных препаратов. Леводопа поступает в мозг не «порциями», а постоянно. Это позволяет переключиться от пульсирующей стимуляции дофаминовых рецепторов при приеме таблетки к постоянной их стимуляции при лечении ЛКИГ. За счет этого и обеспечивается выраженный эффект – уменьшаются двигательная симптоматика и моторные осложнения. Метод позволяет сократить длительность периода «выключения» более, чем на 4 часа в сутки и более чем на 4 часа в сутки увеличить выраженность «включения без выраженных дискинезий». Это улучшает повседневную активность и качество жизни. Как и любой серьезный метод, лечение с помощью ЛКИГ может сочетаться с нежелательными явлениями. Наиболее часто возникают проблемы с инфузионной системой. В абсолютном большинстве случаев подобные проблемы решаемы, и пациент продолжает получать такое лечение. Достоинством методики является возможность ее использования у пациентов любого возраста, а также у пациентов с выраженными когнитивными нарушениями и депрессией. Деменция и депрессия допускаются и не считаются критериями исключения в том случае, если пациент сам или с помощью ухаживающего лица может управлять помпой. Также большим «плюсом» метода является возможность монотерапии, т.е. использования только геля леводопы без приема дополнительных противопаркинсонических препаратов. К настоящему времени в мире уже накоплен опыт многолетнего успешного лечения БП с помощью ЛКИГ.